Hvad er cannabinoider, og hvorfor er de vigtige?

Contents:

Alle cannabiselskere har hørt om THC, som i den videnskabelige verden kendes som (–)-trans-Δ⁹-tetrahydrocannabinol. Denne molekyle er ansvarlig for den specielle psykoaktive virkning, som mærkes efter at ryge en joint eller suge på en vaporizer. Mange har efterhånden også hørt om CBD eller cannabidiol.

Både THC og CBD tilhører en kemisk gruppe, der hedder cannabinoider. Denne gruppe består af en mangfoldig samling af molekyler, som virker på cannabinoidreceptorerne. THC og CBD er fytocannabinoider, hvilket betyder, at de er syntetiserede i cannabisplanten og stammer fra den. Over 100 af disse molekyler er indtil videre blevet identificeret. Andre cannabinoidtyper er endocannabinoider, som skabes i kroppen, heriblandt anandamid og 2-AG. Der er også de cannabinoider, som syntetiseres i laboratorier - disse kaldes syntetiske cannabinoider.

I denne artikel fokuserer vi på fytocannabinoider. Mange af disse molekyler er blevet undersøgt af videnskaben og har desuden vist et imponerende terapeutisk potentiale. Før vi kigger nærmere på de enkelte cannabinoider, skal vi se på cannabinoidernes funktion , og hvor de blev skabt.

HVAD ER CANNABINOIDERNES FUNKTIONER?

Svaret til dette spørgsmål afhænger helt af, hvilken livsform man taler om. Planter producerer cannabinoider som sekundære metabolitter. De er altså ikke direkte involveret i plantens vækst eller udvikling og menes i stedet for at have en beskyttende rolle mod insekter, sygdomme og UV-stråling. Fytocannabinoiden THCA har f.eks. vist sig at fremkalde død af insektceller, hvilket indikerer, at den fungerer som en forsvarsmekanisme mod bestemte arter, som har besluttet sig for at gøre cannabisblomster og -blade til deres frokostmåltid.

I mennesker virker cannabinoider på en meget unik og særlig måde. Nogle af dem interagerer direkte med de endocannabinoide system, som er et internt netværk af receptorområder i mange celletyper. Disse receptorer, særligt CB1- og CB2-receptorer, findes over hele centralnervesystemet og immunsystemet. Bestemte cannabinoider som fx THC producerer en psykoaktiv og terapeutisk virkning ved at interagere med disse områder.

Det endocannabinoide system spiller en regulatorisk rolle i kroppen og hjælper organismen med at fastholde en tilstand af homøostase — den biologiske dynamiske ligevægt, som vores krop kræver for at fungere optimalt. Det er blevet påvist, at det endocannabinoide system spiller en rolle i reguleringen af det endokrine system og stofskiftet.

De tidligere nævnte endocannabinoider anandamid og 2-AG fungerer som signalmolekyler, som interagerer med disse receptorer for at give det endocannabinoide system mulighed for at udøve disse funktioner.^[1]. Den molekylære lighed mellem fytocannabinoider og endocannabinoider er dét, som gør det muligt for disse eksterne modparter at medføre en fysiologisk virkning.

SÅDAN SKABES CANNABINOIDER: BIOSYNTESE

Det er både vigtigt og spændende at vide, hvordan cannabinoider skabes. Har du nogensinde nærstuderet en cannabisplante og bemærket, hvad der ligner tusindvis af funklende juveler? Disse gennemsigtige, svampeformede strukturer kaldes glandulære trichomer og er ansvarlige for at producere en harpiks rig på cannabinoider, terpener og mere.

Cannabisplanter viderefører næringsstoffer til disse kirtler, særligt de sekretoriske celler, hvor de omdannes til prækursorer for cannabinoidproduktion. Disse prækursorer transporteres efterfølgende til sekretoriske vesicler, hvor de bygges til trichomer og med tiden udskilles.

Alle cannabinoider begynder deres eksistens som CBGA (cannabigerolsyre). Denne cannabinoidsyre formes via kombinationen af cannabinoidprækursorerne olivetolsyre og geranylpyrophosphat efter et væld af **kemiske processer.^[2]. CBGA er prækursoren for cannaboidernes biosyntese og bruges som et substrat for at skabe andre cannabinoider gennem enzymerne CBDAS, CBCAS og THCAS. Afhængig af det anvendte enzym fører resultatet af denne reaktion til enten CBDA (cannabidiolsyre), CBCA (cannabichromensyre) eller THCA (tetrahydrocannabinolsyre).

CANNABINOIDSYRER VS. CANNABINOIDER

Cannabinoider forekommer naturligt i cannabisplanten i dens syreholdige form. Deres molekylære struktur er anderledes på grund af tilføjelsen af en carboxylgruppe. Denne gruppe udviser dog en vis volatilitet og kan fjernes gennem varme eller degradering. Rå cannabisblomster indeholder f.eks. THCA i stedet for THC. Når disse blomster bruges i en joint, og der sættes ild til den, igangsætter varmen frigivelsen af en carboxylgruppe, hvorefter inaktiv THCA bliver til psykoaktiv THC. Denne proces kendes som decarboxylering.

INTRODUKTION TIL DE PRIMÆRE CANNABINOIDER

Ud af de mere end 100 cannabinoider er kun nogle få blevet undersøgt i et større omfang. Nu gennemgår vi egenskaberne af hver især og ser, hvad forskningen siger omkring deres terapeutiske potentiale. Vi begynder med de mest kendte, hvorefter vi kigger nærmere på nogle af de mindre kendte molekyler.

THC

THC er muligvis den mest kendte af alle cannabinoider, men også den mest kontroversielle. Dette kemiske stof er hovedsageligt ansvarlig for den sindsændrende følelse af at være høj, som mærkes ved rygning eller indtagelse af cannabis, og byder også på en række terapeutiske anvendelsesområder. THC er den hyppigst forekommende cannabinoid i kemotyper (en beskrivende term, som bruges til at indikere den kemiske sammensætning af en sort i forhold til dens sekundære metabolitter) selektivt avlet for at medføre en psykoaktiv virkning. Det er THC's interaktion med CB1-receptoren i centralnervesystemet, som giver anledning til dens psykotropiske virkning.

En af de mest overraskende opdagelser omkring THC er dens evne til medføre apoptosis (kontrolleret celledød) i tumorceller, mens sunde celler beskyttes fra celledød. Denne forskning ^[3] er udført i dyremodeller, men der er i høj grad brug for mere forskning for at undersøge THC's terapeutiske værdi på dette område.

THC interagerer med både CB1- og CB2-receptorer. Gennem denne mekanisme er det også blevet^[4] påvist, at molekylen regulerer smerte, spasticitet, beroligelse, appetit og humør.^[5] Forsknin, som er offentliggjort i tidsskriftet journal_Clinical Therapeutics_, har vist en betydelig reduktion i smerter hos patienter med progressiv multipel sklerose øjeblikkeligt efter indtagelse af et oralt præparat af THC.

Som det sidste og ret overraskende er THC et stærkt antiinflammatorisk middel, som har ^[6] vist en antiinflammatorisk virkning, der er tyve gange stærkere end aspirin.

Til sidt - og faktisk forbavsende nok - har THC vist sig at være et stærkt antiinflammatorisk middel, der har^[7] vist sig at være 20 gange mere effektivt end aspirin.

CBD

CBD er den næstmest forekommende cannabinoid i mange selektivt avlede cannabiskemotyper og den primære cannabinoidbestanddel i sorter dyrkede til medicinske formål. CBD har de senere år opnået stor popularitet på grund af dens ikkeberusende natur, gode sikkerhedsprofil og imponerende medicinske værdi. Mange lande, som forbyder cannabis, har gennemført lovgivning, som mulliggør salget af CBD-produkter - så længe THC-værdierne er under en bestemt grænseværdi fastsat af de lokale love.

En af de hidtil mest interessante undersøgelser vedrørende cannabinoiden involverer tumorer. En undersøgelse offentliggjort i Molecular Cancer Therapeutics^[8] undersøgte virkningen af CBD på en brystkræftcellelinje. Resultaterne pegede på en kompleks mekanisme, der fremhæver "værdien af fortsat undersøgelse af CBD’s potentiale".

CBD interagerer med det endocannabinoide system, men har en svag tiltrækning til både CB1- og CB2-receptorer. Cannabinoiden udøver primært dens virkning ved at binde sig til en række andre receptorer, heriblandt serotonin- og vallinoidreceptorer.

Molekylen er dog en^[9], CB1-antagonist, hvilket betyder, at den blokerer andre molekyler som THC og 2-AG fra at binde sig til disse receptorområder. Som en **negativ allosterisk modulator af ^[10] CB1 har CBD vist sig at reducere noget af den negative fysiologiske virkning fra THC.

Derudover er CBD på indirekte vis i stand til at booste niveauerne af endocannabinoider i kroppen, hvilket potentielt står bag dens smertestillende og antipsykotiske^[11] virkning. Endocannabinoiderne anandamid og 2-AG metaboliseres (nedbrydes) af enzymet FAAH (fedtsyreamidhydrolase). Derfor er det interessant, at CBD hæmmer netop FAAH, hvilket midlertidigt giver et boost til anandamidniveauerne i hjernestammen
 periaqueductal 
gray
.

CBD kædes også sammen med krampestillende midler og evnen til at reducere bestemte typer af anfald. Forskning ^[12] offentliggjort i tidsskriftet _Neuropharmacology_ undersøgte de kliniske fordele ved både CBD-rige cannabisekstrakter og renset CBD i behandlingsresistent epilepsi. Data fra 670 patienter blev undersøgt, og resultatet viste, at omkring 60% af patienterne rapporterede en forbedring i hyppigheden af anfald. Det var interessant, at CBD-rige ekstrakter viste sig at være knyttet til flere forbedringer end isoleret CBD. Forskerne fastslår, at denne forskel kan skyldes entourage-effekten, hvilket dækker over terpenernes og cannabinoidernes evne til skabe synergi.

CBD har også^[13] vist egenskaber som angstdæmpende, immunosuppressiv, neurobeskyttende og antioxidant inden for forskningsrammer.

CBG

CBG findes i store mængder i mange cannabissorter i fuldt flor, og den har vist sig at byde på adskillige terapeutiske anvendelsesområder. Cannabinoiden er en vanilloid- og CB1-antagonist og^[14] virker på en lignende måde som CBD, nemlig ved at hæmme genoptagelsen af anandamid. Som en antagonist virker den ved at blokere andre molekyler fra at binde sig til receptorer, og den aktiverer dem ikke. I forhold til CB1-receptoren betyder dette, at CBG ikke er sindsændrende.

Ligesom tidligere nævnte modparter viser CBG potentiale inden for tumorområdet. En^[15] afhandling offentliggjort i tidsskriftet _Carcinogenesis: undersøgte CBG's antineoplastiske virkning i mus med tarmkræft. Resultaterne viste, at cannabinoiden fremmer apoptosis og reducerer cellevækst. Forskerne konkluderede, at CBG bør overvejes som en fremtidig behandling. I anden forskning^[16] viste CBG sammen med andre cannabinoider hæmning af cellevækst i en brystkræftmodel.

Det er også blevet^[17]dokumenteret, at CBG udøver en smertestillende, antidepressiv og antibakteriel virkning. Den har også vist sig at have en positiv effekt på psoriasis ved at bremse voldsom vækst i bestemte hudceller.

CBN

CBN biosyntetiseres ikke i cannabisplantens trichomer. I stedet for er den et resultat af degraderingen af THC gennem oxidering. Efter eksponering til længere tids opbevaring eller over for varme, lys eller ilt nedbrydes THC til CBN.

CBN's fulde virkningsprofil er endnu uklar, men den rapporteres at føre til beroligelse. Har du nogensinde røget en sort, som gør dig ekstra søvnig? Dette kan skyldes høje niveauer af bestemte terpener, eller fordi de pågældende blomster blev opbevarede gennem længere tid og dermed eksponerede til en vis grad af degradering.

Selv denne cannabinoid skabt gennem oxidering har udvist nogle forholdsvis imponerende medicinske egenskaber. Meget som CBG har CBN vist lovende resultater for psoriasis. Dette skyldes, at begge^[18] lader til at reducere overproduktionen af hudceller, som kalder keratinocytter, som bidrager til inflammation. CBD har også krampestillende og antibakterielle egenskaber.^[19].

CBC

CBC -niveauer varierer voldsomt i cannabisplanter. Nogle prøver viser minimale niveauer, mens sorter fra selektive avlsprogrammer producerer meget højere mængder, hvilket betyder, at cannabinoiden bliver en af de hyppigst forekommende i cannabis. Det er interessant, at derivater af cannabinoiden kan findes andre steder i naturen, bl.a. Rhododendron-arten og nogle svampe.

CB Char vist sig at have antinociceptive egenskaber, hvilket betyder, at den virker ved at blokere følelsen af smertefuld stimulus - en gavnlig egenskab i nogle smertestillende midler. Cannabinoiden har også en antiinflammatorisk virkning og har endda vist sig at øge virkningen af THC in vivo (i levende organismer). Denne virkning kunne være af stor interesse for avlere, som vil producere sorter med en stærk psykoaktiv virkning.

CBC udøver muligvis denne^[20] virkning på grund af dens evne til at binde sig til CB2-receptoren. CBC er en selektiv CB2-agonist og bidrager muligvis til det terapeutiske potentiale i nogle cannabisformler ved at tage hånd om inflammation gennem dette receptorområde.

THCV

Som navnet antyder er THCV (tetrahydrocannabivarin) en molekyle, der minder om THC. Forskellen ligger i, at molekylen er en propylanalog af THC. THCV ^[21] interagerer med både CB1- og CB2-receptorerne. Cannabinoiden er en partiel agonist for CB2-receptoren, hvilket betyder, at den har en vis tiltrækning for receptoren. THCV udviser varierende reaktioner i forhold til CB1-receptoren. Ved lave doser virker den som en antagonist ved at blokere for receptorens aktivitet. Men ved højere doser bliver cannabinoiden en CB1-receptor og begynder at aktivere den.

Dette forhold med CB1-receptoren forklarer, hvorfor der er blevet sat spørgsmålstegn ved THCV's psykoaktive egenskaber. THC opnår sin virkning ved CB1-receptoren selv ved lavere doser. THCV er bestemt psykoaktiv, men der kræves højere doser for at vende virkningen fra at blokere receptoren til at aktivere den. Omvendt er lavere doser i stand til at undertrykke appetitten og reducere THC's psykoaktive virkning.

For så vidt dens^[22] terapeutiske egenskaber angår har THCV vist sig at føre til vægttab i overvægtige mus og have krampestillende og antiinflammatoriske egenskaber.

CBDV

CBDV er en propylanalog af CBD. Ligesom CBD har CBDV en svag tiltrækning til cannabinoidreceptorerne og hæmmer også nedbrydelsen af endocannabinoiden anandamid. CBDV interagerer også med vanilloidreceptorerne og den omdiskuterede tredje receptor GRP55. Tidlig^[23] forskning har fundet frem til, at CBDV forsinker neurologiske defekter i mus, men kun kortvarigt efter indtagelse. CBDV har også vist ^[24], krampestillende egenskaber og fungerer måske endda bedre end CBD, som ellers er kendt for dette anvendelsesområde. CBDV viser også lovende takter i at lette på kvalme og opkast.

THCA

THCA THCA er en cannabinoidsyre, som syntetiseres i cannabisplantens trichomer. Molekylen konverteres til THV via varme eller langtidsdegradering. THCA er ikkeberusende og en svag agonist af både CB1- og CB2-receptorerne. Forskning peger på, at den har en antiinflammatorisk, neurobeskyttende, antineoplastisk og Immunmodulerende virkning. Et^[25] studie udført på overvægtige mus konkluderede, at cannabinoidsyren også er i stand til at mindske fedtvævet og forhindre stofskiftesygdomme.

CBDA

CBDA er syreforløberen for CBD før decarboxylering. Dette molekyle interagerer med serotonin-, vanilloid- og GPR55-receptorer, svarende til dets aktiverede modstykke CBD. Og ligesom CBD er der adskillige undersøgelser i gang, der undersøger forbindelsens indvirkning på velværet. Forskning^[26] offentliggjort i tidsskriftet Toxicology Letters hævdede at have fundet en interaktion mellem CBDA og visse typer brystkræftceller.

FREMTIDEN FOR CANNABINOIDFORSKNING

I denne artikel har vi kigget kort på de mest undersøgte cannabinoider, men forskningen i dem maler langt fra et tydeligt billede. Flere større, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier vil hjælpe os med at kunne fastslå med større sikkerhed, hvad hver enkelt cannabinoid er i stand til, samt hvordan de arbejder sammen. Med over 100 identificerede fytocannabinoider i cannabisplanten byder fremtiden helt bestemt på nogle fascinerende opdagelser.